Publicado originalmente em 13 de abril de 2020
Desde 19 de março, durante quase todas as coletivas de imprensa na Casa Branca sobre a crise do coronavírus, o presidente Donald Trump tem promovido imprudentemente os medicamentos utilizados no tratamento da malária, cloroquina e hidroxicloroquina, como armas farmacológicas essenciais no combate à COVID-19. Porém, há membros de sua própria força-tarefa que afirmam categoricamente que, na melhor das hipóteses, os dados são ambíguos e que há a necessidade de uma investigação científica confiável.
Em 24 de março, a Sociedade de Farmacêuticos de Sistema de Saúde dos EUA relatou a falta de comprimidos de cloroquina, uma vez que hospitais e médicos têm feito compras massivas do medicamento. Isso deixou os pacientes com lúpus e artrite reumatoide em uma situação difícil por não conseguirem comprar o medicamento.
Trump disse em um comunicado recente: “Nós compramos uma enorme quantidade de hidroxicloroquina, que eu acho que é um grande medicamento para malária ... e há indícios de que ela funciona [contra o coronavírus], alguns indícios muito fortes ... nós temos alguns resultados muito bons e alguns testes muito bons. Vocês viram o mesmo teste que eu vi. Na França, eles realizaram um teste muito bom. Mas nós não temos tempo para ir e dizer, digamos, que vamos ainda gastar alguns anos para testá-lo”.
Várias autoridades de saúde têm levantado preocupações sobre a natureza da inspeção de medicamentos na Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA, na sigla em inglês) nos Estados Unidos. Em 28 de março, a FDA emitiu uma Autorização de Uso Emergencial para permitir que os hospitais e os médicos receitassem a hidroxicloroquina e a cloroquina para pacientes com a COVID-19, sem qualquer evidência clara de que os medicamentos pudessem influenciar o desenvolvimento da doença. O ex-comissário da FDA, Scott Gottlieb, apontou que a autorização comprometeu as pesquisas necessárias para determinar o real valor desses medicamentos na luta contra o coronavírus.
Jeffrey Flier, um ex-diretor da Escola de Medicina de Harvard, disse à Reuters: “O presidente está causando um curto-circuito no processo com seus instintos. Nós estamos em uma emergência e dependemos do nosso governo para garantir que todas essas potenciais terapias sejam testadas da maneira mais efetiva e objetiva”.
Paul Garner, editor coordenador da Colaboração Cochrane de Doenças Infecciosas, alertou contra a prescrição desses medicamentos fora de um ensaio controlado, afirmando: “Eles podem ser prejudiciais e fazer com que mais pessoas sejam infectadas, pois elas veem menos a doença como uma ameaça e ignoram ações que poderiam impedir sua propagação”. Ele disse ao British Medical Journal: “Não há qualquer evidência de que a cloroquina seja eficaz em pessoas infectadas pelo coronavírus”.
Como funcionam a CQ e a HCQ
A hidroxicloroquina (HCQ) e a cloroquina (CQ) são medicamentos utilizados contra a malária e são agentes anti-inflamatórios para o tratamento de artrite reumatoide e lúpus eritematoso, sendo utilizadas há mais de 70 anos. O interesse nos medicamentos cresceu porque eles demonstraram atividade antiviral in vitro (“dentro do vidro”) contra o vírus SARS-CoV-2. In vitro significa que os estudos sobre a interação dos medicamentos com o vírus foram feitos em laboratório, fora de seu “contexto biológico” em seres humanos. Embora esses resultados in vitro pareçam promissores, eles não significam necessariamente que haverá uma resposta igual na pessoa que recebe esses medicamentos.
Tais experimentos de laboratório ajudam os investigadores a realizar experimentos mais detalhados que fornecem informações sobre como o vírus pode entrar nas células, se replicar e se propagar. Eles também permitem testar certos compostos terapêuticos, como a HCQ, para entender os mecanismos que inibem as atividades do vírus. Esses estudos preliminares mostraram que a CQ aumenta o pH das células afetadas, impedindo que o vírus se ligue à membrana externa da célula respiratória. Também foi demonstrado que o medicamento interfere na ligação entre o vírus e o receptor celular ACE2 através da proteína S, uma etapa inicial necessária para a infecção.
Outro mecanismo abordado pelos cientistas é a capacidade dos medicamentos de regular o sistema imunológico, que poderia potencialmente melhorar o impacto da terapia contra a “tempestade de citocinas”, que é observada em pacientes severamente afetados pela infecção de COVID-19. Estudos clínicos iniciais em pacientes com a COVID-19 demonstraram que eles possuíam altos níveis de moléculas pró-inflamatórias e pior prognóstico.
A CQ foi descoberta em 1934 por um cientista húngaro chamado Hans Andersag. O custo de atacado por dose nos países em desenvolvimento é de cerca de R$ 0,21, embora custe R$ 27,89 nos Estados Unidos. Por causa do consumo em massa em áreas do mundo onde a malária é endêmica, algumas formas de malária se tornaram resistentes a ela. A CQ apresenta várias interações medicamentosas negativas e deve ser monitorada cuidadosamente, dado que as overdoses podem ser fatais.
De acordo com o epidemiologista Dr. Nanshan Zhong, a quem foi creditada a descoberta do coronavírus da SARS em 2003 e responsável pelo gerenciamento do surto da COVID-19 na China, a CQ não é um medicamento altamente eficaz, mas suas propriedades merecem atenção.
A experiência clínica com a HCQ
A HCQ, um derivado menos tóxico da CQ sintetizada pela primeira vez em 1946, apresentou capacidades in vitro similares, de acordo com uma carta para o editor da revista científica Cell Discovery da Dra. Manli Wang. Ainda assim, a equipe da Dra. Wang concluiu que a confirmação de suas descobertas requeria ensaios clínicos.
A HCQ, também conhecida como Plaquenil, foi aprovada nos EUA em 1955 e está na lista dos medicamentos essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS). Ela é utilizada para tratar várias doenças autoimunes e as infecções por malária ainda sensíveis à CQ. A HCQ é contraindicada para pessoas com certas doenças cardíacas, diabete ou psoríase. A dose excessiva pode causar convulsões, parada respiratória e um ritmo cardíaco desregulado. A HCQ deve ser prescrita apenas por médicos familiarizados com o medicamento.
Os estudos in vivo (“nos seres vivos”) testam os efeitos desses medicamentos nos organismos vivos. Estudos com animais e testes clínicos em humanos são componentes importantes de tais estudos. A verificação da eficácia desses medicamentos é decisiva, dado que a liberação de seu princípio ativo no local do tratamento pode ser afetada pelo metabolismo do paciente. O medicamento também pode provar ser excessivamente tóxico para o paciente, mesmo que seja eficaz contra a COVID-19.
Médicos em Wuhan não observaram benefícios na HCQ. Um médico declarou que tratou 16 pacientes com quadros graves. Eles não viram qualquer benefício com a HCQ e ele interrompeu o uso depois que um paciente desenvolveu um ritmo cardíaco anormal e morreu. Da mesma maneira, um médico da Unidade de Terapia Intensiva (UTI) em Wuhan havia observado resultados ambíguos em pacientes que receberam o medicamento. Eles admitiram que os resultados eram baseados em evidências anedóticas.
O único estudo chinês randomizado, no qual os pacientes de cada grupo são escolhidos aleatoriamente, foi um estudo piloto sobre a prescrição da HCQ no tratamento de pacientes com a COVID-19 publicado em 29 de fevereiro no Journal of Zheijiang University. Nele, 30 pacientes com sintomas leves a moderados decidiram participar do tratamento depois de terem consentido com todas as informações sobre ele.
Ensaios clínicos randomizados são necessários, dado que eles têm o objetivo de reduzir certas tendências quando se testa a eficácia de novos tratamentos. Os pacientes foram distribuídos igualmente e aleatoriamente entre um grupo de controle, que não recebeu o medicamento, e um grupo que recebeu 400 mg de HCQ todos os dias por cinco dias. Depois de sete dias, os testes de material genético demonstraram que o vírus estava ausente em apenas dois dos 15 pacientes que estavam recebendo a HCQ, enquanto, no grupo de controle, um paciente estava livre do vírus. Os tempos médios de hospitalização, para que os pacientes apresentassem febre e de recuperação dos pulmões foram parecidos. A principal debilidade do estudo foi o número pequeno de pacientes.
As referências feitas na mídia e pelos Centros de Controle de Doenças à possível eficácia da CQ citam uma carta do Dr. Xu Yang no periódico BioScience Trends publicada em 18 de fevereiro de 2020. A carta diz que os resultados em mais de 100 pacientes demonstraram que o tratamento com a CQ era superior ao tratamento de controle na inibição do agravamento da pneumonia, melhoria dos exames por imagem, na promoção da eliminação do vírus e na diminuição no período da doença.
De acordo com o autor, esse foi um estudo aberto, multicêntrico e não randomizado sobre a eficácia e segurança da cloroquina sem um grupo de controle – essencialmente um ensaio observacional. Em 15 de fevereiro de 2020, autoridades do governo e de órgãos de regulamentação concordaram em incluir a CQ entre as recomendações para o tratamento da COVID-19. Em um e-mail, o autor do estudo se referiu apenas à reunião do conselho consultivo, que analisa o estudo para publicação, mas não ofereceu seus dados para revisão. Esse estudo não foi localizado no PubMed, o motor de busca da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
É significativo notar que, em uma coletiva de imprensa em fevereiro, Janet Diaz, chefe de atendimento clínico do Programa de Emergências da OMS, respondendo à pergunta de um repórter sobre a CQ, disse: “Em relação à cloroquina, não há provas de que ela seja um tratamento efetivo neste momento. Nós recomendamos que as terapias sejam testadas em ensaios clínicos eticamente aprovados para comprovar a eficácia e segurança delas”.
A OMS iniciou um estudo internacional chamado “Solidarity Clinic Trial”, com a intenção de investigar a eficácia de vários agentes terapêuticos, incluindo a CQ/HCQ de maneira randomizada.
O trabalho do Dr. Didier Raoult
Um pequeno estudo francês realizado pelo famoso microbiologista e especialista em doenças infecciosas, Dr. Didier Raoult, publicado em 20 de março, é o que está sendo promovido repetidamente pelo presidente Trump. Vinte e seis pacientes foram tratados com 200 mg de HCQ três vezes ao dia, combinado com o antibiótico Azitromicina, por 10 dias no total. Dezesseis pacientes estavam no grupo de controle, que não recebeu o tratamento. Entretanto, seis dos pacientes que receberam a HCQ foram tirados do estudo – um morreu, três tiveram que ser internados na UTI e dois foram tirados do estudo. Esses pacientes não foram incluídos nos resultados finais. De acordo com Raoult, após seis dias recebendo a HCQ, 70% foram testados negativos para COVID-19, enquanto no grupo de controle, 12% eram negativos.
A análise do estudo feita pelo periódico francês Prescrire International concluiu: “entre os 18 pacientes para os quais a data do início dos sintomas é conhecida, o tempo médio antes da não detecção do vírus foi de 7,5 dias, com um amplo intervalo de confiança. Na ausência de um grupo de controle selecionado de acordo com um protocolo similar e acompanhado nas mesmas condições, não se sabe se esse tempo é menor na ausência de HCQ ou não”.
No periódico For Better Medicine, Leonid Schneider escreveu: “O estudo não foi randomizado, foi eticamente aprovado apenas após já ter iniciado, e não foi realmente controlado: os 16 pacientes do grupo de controle foram tratados em diferentes clínicas”.
O Dr. Raoult realizou um estudo observacional uma semana depois, ainda não publicado, de 80 pacientes tratados com HCQ e Azitromicina. Novamente, houve uma rápida queda de carga viral, com 83% negativos no sétimo dia.
Em um artigo na revista Science Translational Medicine, Derek Lowe, um químico do conselho consultivo do Chemical & Engineering News, fez uma dura crítica. Algumas das inconsistências que ele constatou foram que apenas 15% dos pacientes tiveram febre; quatro foram considerados portadores assintomáticos, levantando questões sobre como foram incluídos no estudo; 20% dos pacientes não realizaram tomografia como declara o autor, e, daqueles que a receberam, apenas 54% apresentaram resultados radiológicos de pneumonia.
Os critérios para dar alta mudaram ao longo do estudo observacional. Não há dados individuais de pacientes e contagens de carga viral não são realizadas. Notoriamente, não há grupo de controle para comparar os resultados. Três dos pacientes foram transferidos para a UTI e um paciente morreu. Dois dos pacientes deixaram a UTI, mas o estado do paciente restante não foi divulgado. Isso colocaria a taxa de mortalidade em 1,3%, consistente com as taxas na Alemanha e nos EUA.
Lowe escreveu: “Sem controles comparáveis, e sem ser capaz de olhar para dados de pacientes individuais, nós não sabemos o quão bom foi esse tratamento ou, francamente, se sequer foi bom. Nós podemos estar vendo um efeito notável no que é ainda um pequeno ensaio clínico, ou podemos estar vendo algo que não é tão relevante ou o que é o resultado de um protocolo mal controlado. Nós não sabemos. Eu entendo a necessidade de ser rápido, e estou contente que o grupo de Marselha esteja conduzindo estudos e os publicando como pré-impressos. Mas esse trabalho não nos ajuda nem de longe como deveria”.
Um especulador, um advogado e a Fox News
No período anterior às declarações da Casa Branca sobre a CQ/HCQ, James Todaro, um oftalmologista do estado de Michigan (EUA) que se tornou investidor em criptomoeda, tuitou em 13 de março que havia evidências crescentes da cloroquina como um tratamento altamente eficaz para a COVID-19. Ele, junto com o advogado Gregory Rigano, da cidade de Nova York, escreveu um artigo disponível “Google Documents” sugerindo que os ensaios iniciais na China e na França pareciam mostrar benefícios significativos no tratamento da COVID-19. Desde então, o Google retirou o artigo de seu site, citando graves preocupações sobre as implicações éticas do manuscrito.
Na noite anterior, Trump promoveu os benefícios potenciais da HCQ em sua coletiva de imprensa na Casa Branca. Rigano, incorretamente anunciado como consultor da “Stanford Medicine”, um braço da Universidade de Stanford, apareceu no programa de Tucker Carlson na Fox News em horário nobre anunciando que a HCQ poderia curar o coronavírus e possuía o potencial de tratar a doença. Segundo ele, “o presidente possui a autoridade para autorizar o uso da HCQ contra o coronavírus imediatamente. Ele reduziu mais a burocracia na FDA do que qualquer outro presidente na história”. Em uma declaração preparada, ele afirmou que o estudo do Dr. Raoult mostrava um índice de cura de 100% contra o coronavírus.
Joan Donavan, diretor dos Projetos de tecnologia e Mudança Social no Centro Shorestein de Harvard, tuitou no mesmo dia: “Dois empreendedores de ‘bitcoin’ estão promovendo um ‘estudo’ autopublicado reivindicando uma cura para o vírus. Eles não realizaram qualquer pesquisa original, mas, ao invés disso, reuniram longas citações de outros cientistas, que fizeram pesquisas muito limitadas”.
O Dr. Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, quando perguntado na coletiva de imprensa na Casa Branca se a CQ havia provado sua eficácia para o tratamento da COVID-19, disse: “A resposta é não, e a evidência de que você está falando é evidência anedótica”.
O estudo do Dr. Raoult havia sido publicado em 17 de março no International Journal of Antimicrobial Agents. Em 3 de abril, a Sociedade Internacional de Quimioterapia Antimicrobiana (ISAC, na sigla em inglês), que publica o periódico, emitiu uma declaração: “O Conselho acredita que o artigo não cumpre o padrão esperado, especialmente em relação à falta de melhores explicações do critério de inclusão e da triagem dos pacientes para garantir a sua segurança ... Apesar de a ISAC reconhecer que é importante ajudar a comunidade científica publicando novos dados com rapidez, isso não pode ser feito à custa de reduzir o escrutínio e as melhores práticas científicas”.
Em entrevistas, Gregory Rigano declarou que esteve trabalhando com o Dr. Raoult em um tratamento baseado na cloroquina. O Dr. Raoult não deu quaisquer declarações para a mídia desde que essas controvérsias surgiram. Porém, seus comentários para a mídia nos últimos dois meses são significativos. Em uma entrevista de 21 de janeiro, o Dr. Raoult parecia não dar importância para a crise da COVID-19, dizendo ao Les Crises: “Isso tudo é loucura. Isto é, não há mais clareza. Sempre que existe uma doença no mundo nós nos perguntamos se vai aparecer aqui na França. Torna-se completamente delirante ... Eu não sei, as pessoas não têm nada para fazer, então elas vão para a China para encontrar algo para ter medo ... bem, simplesmente não é tão sério”.
Então, em 24 de fevereiro, um artigo na TourMAG o citou elogiando os dados chineses: “Uma coisa é certa, se um paciente vai para os hospitais de Marselha por uma infecção causada pelo coronavírus chinês, o Dr. Raoult recomenda o tratamento com a cloroquina. Como a China possui muitos pacientes, eles podem conduzir uma avaliação médica do tratamento. Os chineses estão investindo massivamente nisso, e, lá, a cloroquina é o tratamento padrão”.
Segundo o Dr. Raoult, nesse mesmo artigo, “Acontecem mais mortes por acidentes de ‘scooter’ na Itália do que por coronavírus. A psicose e fuga da mídia vêm da sensibilidade da raça humana ao risco de extinção. Antropologicamente, sempre há uma razão para morrermos, cada geração tendo suas fantasias em torno do desaparecimento da espécie humana”.
Em 6 de abril, a seção de saúde da revista Newsweek constatou que vários hospitais na Suécia haviam parado de prescrever a CQ para pacientes com a COVID-19 devido a efeito colaterais adversos, como perda da visão periférica, dores abdominais severas e dores de cabeça fortes. Magnus Gisslen, um médico na clínica de infecções do Hospital da Universidade de Sahlgrenska, disse à mídia local: “Houve relatos de suspeitas de efeitos colaterais mais sérios do que pensávamos inicialmente. Não podemos descartar efeitos colaterais sérios, especialmente cardíacos, e é um medicamento de dose alta. Além disso, não possuímos evidências sólidas de que a cloroquina tenha um efeito sobre a COVID-19”.
No dia seguinte, em 7 de abril, sem dar explicações, o Centro para o Controle e Prevenção de Doenças atualizou seu guia de orientações terapêuticas, afirmando: “Não existem drogas ou outros medicamentos aprovados pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA) dos EUA para o tratamento da COVID-19”. Antes da atualização, o guia dizia: “Apesar de a dosagem e a duração ideais da hidroxicloroquina para o tratamento da COVID-19 serem desconhecidas, alguns clínicos dos EUA deram relatos anedóticos de diferentes dosagens de hidroxicloroquina”. Qualquer referência à HCQ agora foi removida, mas Trump continua a promovê-la incessantemente.
É bastante frequente na farmacologia moderna que novos medicamentos pareçam promissores quando testados em linhagens celulares. Porém, quando introduzidos na primeira fase dos testes clínicos, eles não apresentam eficácia, ou até mesmo pioram o estado do paciente, danificando o coração, rins, fígado, etc. A pandemia de COVID-19 está oferecendo um prêmio para quem descobrir novos medicamentos com algum benefício terapêutico. Isso precisa, no entanto, ser demonstrado através de processos científicos rigorosos, de maneira que os pacientes tenham a garantia do funcionamento do medicamento e – para jogar a frase de Trump contra ele próprio – que a “cura” não seja pior do que a doença.